临床与基础医学院（基础医学研究所）李冰清团队长期致力于沙门菌等胞内病原菌致病机制的研究，近期发表相关研究成果。

第一篇 EMBO Journal

肠道致病菌沙门氏菌在感染肠道上皮后能迅速侵入血液循环，然而其如何突破宿主关键的肠道血管屏障（GVB）这一科学难题，长期以来悬而未决。李冰清教授团队与陈启鑫教授团队合作，揭示了沙门氏菌在感染早期通过“劫持”宿主CX3CR1+巨噬细胞迁移能力，穿透肠‑血管屏障并进入血液循环的全新机制。

研究团队发现，该过程依赖于宿主细胞的肌动蛋白骨架重塑与沙门氏菌效应蛋白SteC的精密调控：SteC通过招募宿主肌球蛋白轻链蛋白Myl12a，并特异性磷酸化其Ser19与Thr20残基，从而引发肌动蛋白结构重组，赋予巨噬细胞显著的迁移与侵袭特性。尤为引人注目的是，SteC展现出独特的酶活适应性——它不仅能够利用ATP，还可广泛利用多种核苷三磷酸（NTP）完成磷酸化反应，这使沙门氏菌在ATP匮乏的感染微环境中，仍能维持高效的调控能力，从而在与宿主的竞争中占据优势。

此外，研究团队成功解析了SteC蛋白的晶体结构，首次阐明其依赖非典型二聚体构象发挥催化功能的分子机理。功能实验进一步证实，SteC介导的细胞骨架重编程对沙门氏菌突破肠‑血管屏障、进而向全身靶器官扩散具有不可或缺的作用。

该研究不仅首次系统揭示了沙门氏菌突破肠道血管屏障的关键细胞与分子机制，还发现了病原菌在代谢压力下利用多种NTP维持毒力效应的新策略，为深入理解肠道病原体的系统性感染提供了重要的理论突破，也为未来抗感染治疗提供了潜在的新靶点。

第二篇 Communications Biology

沙门菌在进入巨噬细胞后，能够通过代谢适应在此恶劣环境中存活并致病，然而其背后的精细调控机制长期以来不甚明确。

李冰清团队研究首次鉴定并阐明了一个此前未知的小型蛋白质 MicN ——它在沙门菌于巨噬细胞内存活及体内致病过程中扮演着不可或缺的角色，并揭示了其通过独特的相互作用，精细调控细菌代谢状态与基因转录的全新机制。研究发现，MicN的表达会深刻重塑沙门氏菌的代谢网络，尤其推动细菌向低能耗代谢状态转变，这可能是其适应巨噬细胞内营养有限环境的关键生存策略。为了从分子层面解析其功能机制，研究人员成功解析了MicN的晶体结构，发现其表面呈现高密度的负电荷区域，这一特征暗示了其潜在的蛋白质相互作用活性。通过蛋白质下拉实验，团队证实MicN主要与RNA聚合酶（RNAP）发生相互作用。体内与体外实验获得确证：，MicN能够与RpoS发生特异性直接相互作用。更为重要的是，对预测的MicN-RpoS复合物结构分析表明，MicN的结合会改变RpoS与RNAP核心酶之间的相互作用模式。该研究首次从分子层面揭示，沙门菌可通过一个特定的小蛋白，直接微调其核心转录调控机器，从而实现全局性的转录重编程，以响应并适应宿主细胞内环境。

第三篇 Virulence

鞭毛作为沙门菌的关键侵袭结构，不仅在细菌入侵过程中发挥重要作用，也是触发宿主细胞焦亡的主要抗原之一。精确调控鞭毛的生物合成，对于沙门氏菌平衡其致病力与免疫逃逸能力至关重要。

李冰清团队研究首次鉴定出保守蛋白STM0435为沙门氏菌鞭毛合成的新型调控因子，并系统阐明了其通过结合第二信使c-di-GMP来抑制鞭毛组装的分子机制，为理解病原体的环境适应与致病策略提供了全新视角。研究发现，缺失STM0435的菌株在细胞及动物感染实验中均表现出显著增强的致病力。通过蛋白质组与转录组分析，该突变株中几乎所有鞭毛相关基因的表达水平都大幅上调，提示STM0435是一个关键的鞭毛合成负调控蛋白。进一步研究表明，STM0435能够直接结合细菌内重要的第二信使分子c-di-GMP，两者亲和力约为8.383 µM。研究团队成功解析了STM0435蛋白及其与c-di-GMP复合物的晶体结构，发现其R33、R137及D138等氨基酸残基是结合c-di-GMP的关键位点。功能实验证实，当沙门氏菌内负责合成c-di-GMP的GGDEF结构域蛋白（如STM1987）高表达时，细菌运动性受到明显抑制；而高表达降解c-di-GMP的EAL结构域蛋白（如STM4264）时，细菌运动性则增强。这表明c-di-GMP与STM0435的结合会增强其对鞭毛生物合成的抑制作用，从而动态调节细菌的侵袭特性与免疫可见性。

该研究不仅发现了一个全新的鞭毛调控枢纽蛋白STM0435，更首次在分子结构层面揭示了其通过感知c-di-GMP信号来精确控制沙门氏菌运动性与致病力的动态调控通路。这一发现深化了对病原体环境感应与毒力调控耦合机制的理解，也为针对细菌运动及信号传递系统开发新型抗菌策略提供了潜在靶点。

原文链接

https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-024-00076-7

https://www.nature.com/articles/s42003-025-08989-7

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21505594.2024.2331265

审核：付小龙   编辑：韩馨   供稿：李冰清团队